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模块化糖纳米片可实现细胞表面受体多靶点降解
靶向蛋白质降解（TPD）是消除传统治疗中耐药和不可成药蛋白的一种强效策略。在现有方法中，基于溶酶体降解途径的TPD系统，因其在靶向降解胞外和膜相关蛋白的独特优势而受到越来越多的关注。这些TPD系统通常由靶头分子和溶酶体导向基团连接形成。其中，抗体对靶标蛋白具有高特异性和高亲和力，是TPD系统中首选的靶头。但现有抗体-导向基团偶联体对不同的抗体往往需要特异性的化学修饰方法，结构复杂通用性差，限制了其在多靶点蛋白协同降解中的进一步应用。图1. 用于靶向蛋白质降解的模块化仿糖萼纳米片平台构筑和肿瘤抑制针对上述问题，我们构建了一种模块化仿糖萼纳米片平台，用于实现GLUT1介导的肿瘤细胞识别与溶酶体靶向蛋白降解。该平台模拟天然糖萼结构中的糖受体识别过程，由葡萄糖修饰聚合物模块与Protein A（ProA）抗体结合模块共同组成。其中，葡萄糖修饰聚合物能够识别肿瘤细胞高表达的GLUT1受体，从而促进内吞，最终进入溶酶体降解通路。同时，进一步引入Protein A（ProA）作为通用抗体装载模块。ProA能够通过Fc区域与IgG抗体高亲和力结合，使该平台无需针对不同抗体进行复杂化学偶联，即可实现多种抗体的模块化加载。图2. 纳米平台诱导的多靶点蛋白PD-L1和CD47的降解进一步地，我们通过DNA tile可编程纳米结构对糖聚合物与ProA模块进行空间重排，构建HL、H与M三种不同模块分布模式，从而调控抗体密度与空间分布，实现对PD-L1与CD47抗体的高效装载，并促进其进入溶酶体降解通路，进而实现多靶点免疫检查点的同步清除。总体而言，该工作建立了一种可编程、模块化的仿糖萼纳米降解平台，实现GLUT1介导的肿瘤选择性递送、抗体通用装载以及PD-L1/CD47多靶点同步降解，为基于糖聚合物的靶向蛋白降解与肿瘤免疫调控提供了新的材料设计策略。上述研究结果近日发表于ACS Macro Lett.上，文章链接https://doi.org/10.1021/acsmacrolett.6c00229。论文第一作者为博士生史怡炜，通讯作者为李龙助理教授。本组博士生梁昕和徐襄云在文章返修期间给予了大量帮助，课题组陈国颂教授为本工作的完成提供了重要支持。
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