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同系烃中螺旋倾向的奇偶交替现象
今天要分享的文献是由Varinder K. Aggarwal教授团队于2020年发表在《Nature Chemistry》上的研究论文，其标题为《Odd–even alternations in helical propensity of a homologous series of hydrocarbons》。在这篇文章中，作者结合了NMR分析和DFT计算分析，揭示了全顺式连续甲基取代烃在螺旋倾向上表现出的奇偶效应的起源，这一研究成果在理想构象分子设计和手性材料合成领域有着指导意义。Odd-even effect, 即奇偶效应，主要指的是某些分子的理化性质，会随着分子链中碳原子数量的奇偶性（奇数或偶数）而发生规律性的交替变化的现象。1877年，德国著名化学Adolf. Van.Baeyer 在研究正烷烃酸时，发现偶数烷烃酸的熔点会明显高于奇数烷烃，其熔点与分子链C数目之间的关系呈现如同所示的锯齿状的曲线，这是关于奇偶效应最为著名的例子。在之后的研究中，科学家们发现正烷烃酸产生这样的奇偶效应的根源在在于其分子的堆积方式，偶数碳的烷烃酸分子能够以完全伸展的锯齿状构象紧密堆积，其末端之间能形成最优的分子间相互作用，这最终造就了熔点上的奇偶差异[1]。图1 Baeyer 与正烷烃酸熔点随C原子数目变化关于奇偶效应的研究层出不穷，而在众多奇偶效应的研究中，最引起关注的要属金属表面SAM的奇偶效应。SAM(Self-assembled Monolayer)，即自组装单分子层，是一种二维材料，在传感，分子电子学和化学改性等领域都展现巨大的应用潜力。常见的SAM，其大体由两个部分所构成。一部分为衬底，其材料通常为金或者石墨这种薄片。另一部分为连在衬底上的化学分子，通常采用硫醇这类由头基，烷基链和末端基团三段式组成的分子。SAM中的绝大部分性质都会随着烷基链数量的奇偶而产生显著的变化，常见的包括材料的润湿性，电荷传输能力，甚至材料表面化学反应的活性[2]。关于SAM奇偶效应的起源，与烷烃酸等被广泛研究的体系不同，SAM的奇偶效应尚未完全探明。研究表明，硫醇等分子通过头基硫原子与金属表面形成化学键，分子会以特定的角度竖直排列，当这个角度≠0时，偶数个CH2单元的链与奇数个CH2单元的链相比，其末端CH3和顶端CH2的暴露程度和取向方向有着明显不同。进一步研究，将Au基底替换为Ag基底时，两者表现出的奇偶性完全相反，正好是一个CH2单元的偏移，其原因在于硫原子在Au表面为sp3杂化（Au–S–C键角约109°），在Ag表面为sp杂化（键角近180°），金属–S–C键合的杂化方式也影响了末端基团取向的奇偶方向。因此金属衬底SAM中的奇偶效应源自于分子和衬底的共同作用[3]。但是，这一解释仍存在着问题，它与一些现象相矛盾。SAM的润湿性在很大程度上还取决于链长。图4表明在长链分子（C>8）中，SAM如期表现出奇偶效应，但奇偶效应在短链分子中便消失了，且与衬底无关，因为金和银上都表现出类似的现象。而另一项研究中，报道了硫醇分子间的gauche defects会随着分子链长的增长而下降，并逐渐趋于稳定在一个较低的水平。不仅如此，gauche defects在长链分子中呈现较为明显的奇偶交替现象，且这个交替变化的幅度会随着分子链进一步增长而减小。而这与SAM润湿性的变化趋势十分吻合。gauche相互作用或许能够成为解释奇偶效应起源新的关键[4]。图4 润湿性和gauche defects与分子链长的关系那么gauche是什么呢？gauche 相互作用是指相邻基团在二面角为60°的邻位交叉构象下产生的非键相互作用。图6展示了正丁烷沿C2-C3键旋转所形成的7种构象的能量差异。246为不稳定构象，1357为稳定构象，其中1和7为能量最低的优势构象，而3和5则是邻位交叉的构象, 可以看到由于所产生的gauche相互作用，使3和5在能量上相较于优势构象的1和7要高3.8kJ左右。理论上，分子构象更倾向尽可能避免gauche相互作用,使整体的能量来自最低。关于分子的构象，上世纪90年代的Hoffmann的研究种提供了一种思路。分子的构象可以由主链的二面角序列来表示，并规定了一些术语。当二面角为60°时呈gauche排列，为正60，即顺时针方向记为g+, 反之为g-,当二面角为180°时呈trans排列，记为t。在这些二面角序列中，有一种排列组合是应当避免的，即g+g-相互作用，也称顺戊烷作用，这种作用会带来额外的能量，比tt的排列组合还要高3.3-3.7kcal，会使整个分子构象陷入不稳定状态。在Hoffman的工作中，他们将g/t这些二面角序列在金刚石晶格中排列，并特意规避了g+g-的组合，从而得到了一系列分子构象的表达式[5]。结合前文提及的研究，作者便试图从gauche和分子构象的角度来解释“同系烃系列中螺旋倾向的奇偶交替现象”。整条合成路线本质上是一个链增长循环：每一步都在硼酸酯的 C–B 键中插入一个带甲基的碳单元（CH(Me)），链上每新增一个碳，就新增一个完全受控的立体中心。如此不断循环往复，就可以得到立体构型可控的连续甲基取代的分子。第一步为在-78℃下由卡宾试剂来进攻硼酸酯，C-B键形成，B由三配位变为四配位，形成硼酸酯复合物；第二步会在-42℃下保温1h，这一步的目的是在这个温度下，复合物能稳定存在，而过量的卡兵试剂则会自动分解，避免后续反应，导致过度同系化；第三步则是升至室温反应1h，在这个过程中硼上的烷基 R 发生 1,2-迁移，从硼转移到相邻的 α-碳（锂化碳）上，同时，OTIB作为离去基团被置换脱去，以三异丙基苯甲酸锂（LiOTIB）的形式沉淀出来；过滤除去不溶的锂盐，粗产物无需任何纯化，直接作为下一轮的底物重新进入循环。在这个过程中，每个新立构中心的绝对构型，完全由所用卡宾试剂所决定，因而人为可以控制。如果要得到全顺式的产物，则需将手性为S和R的卡宾试剂交替引入。鉴于含有偶数个甲基单元的碳链（如C10）具有对称性，因此采用双(硼酸酯)的双向同系化反应，与单向策略相比将合成步骤减少一半。在最后，可通过一种方法将末端硼酸酯转化为炔基。对于奇数产物，在得到偶数产物C6后，可以特异性地在一端上TIPS保护，另一端保持硼酸酯参与后续反应，使主链增加一个C，随后用同样的方法将硼酸酯转换为炔基，得到C7产物。同理可由C8得到C9，C10得到C11。核心假设：奇偶同系烃分子基于不同的gauche相互作用而倾向形成不同的构象对于同系烃的奇偶交替现象，可以从分子构象的角度来解释。将偶数C10分子在金刚石晶格上排列，为了避免g+g-相互作用，所形成的构象恰好有两种，一种为tg+tg+...,呈M螺旋，另一种为g-tg-t,呈P螺旋。而同样将奇数的C11进行排列，则也可以得到分别呈M和P的两种螺旋构象。图示表明，一个t的二面角序列会产生3个gauche interactions, 而一个g的二面角序列会产生2个gauche interactions。简单计算一下，对于偶数的C10，M螺旋会产生23个gauche interactions,而P螺旋仅有22个gauche interactions。对于奇数的C11，M和P则都会产生25个gauche interaction. gauche 会给体系带来额外的能量，所以gauche越少，整体能量越低的构象是分子的优势构象。因此可以合理推测，在这个体系中，偶数的分子会倾向集中生成一种能量较低的螺旋构象，而奇数的分子中,M和P螺旋的比列为1：1。图8 奇偶分子螺旋构象的二面角排列与gauche interactions（以C10和C11为例）随后作者进行了DFT计算验证，将这些计算结果用更直观的方式表现则如图10所示，对于偶数分子，其构象约有80%为螺旋构象，其中C6和C10以P螺旋为主导，而C8则以M螺旋占主导，根据DFT可以得到特定构象的具体占比。而对于奇数分子,P螺旋与M螺旋的比列为1比1, 这与最初的猜想相吻合。C10中P螺旋因为具备22个gauche interaction, 相比于23个gauched的M螺旋的能量要更低，所以会成为优势构象。对于所有的产物，其螺旋倾向都表现出随着链长增加而下降的趋势，这是因为链长的增加会带来可自由旋转键数量的增加，从而导致采用特定构象的熵成本增加。图9 (a) C6-C11各分子的主导构象示意图；(b) C6-C11各分子螺旋倾向的奇偶交替变化现象；(c)基于DFT计算的C10二面角布居分布气泡图。气泡大小与该构象的玻尔兹曼平均布居数成正比需要注意的是，这种下降趋势在奇数分子中尤为明显，图10所示为图8和图9中C11的分子构象，其中右边为C11的非螺旋构象，它的两端都有由低能量的g+和g-构成，相对地，螺旋构象的C11其中一端为g，另一端为能量更高的t。在非螺旋构象中，还存在松弛的顺戊烷作用，其本质是为了降低g+g-惩罚而产生，使其能够降到普通gauche的水平，所以在奇数产物中，螺旋与非螺旋构象能量实际上是差不多的,这样一来奇数产物便不会有明显的螺旋倾向，但正如前文所说，随着链长的增长，形成特定构象的熵成本会大幅上升，既然形成螺旋在能量上没有利益，但熵成本却会增加，所以长链的奇数产物自然会成为非螺旋主导，这一占比的下降要比偶数产物要剧烈得多。随后是NMR分析，主要是将DFT计算得到的1H–1H标量耦合常数以及根据（NOE）测量测量结果推导出的质子间距与实验值相对比，数据拟合优度表明关于先前化合物的构象分析正确。对于奇数分子，若仅将实验NOE数据拟合为M型和P型螺旋的1:1混合物，拟合结果会显著变差，证明其中存在非螺旋结构，而且随着C链增长，结果会越来越差，说明非螺旋结构逐渐占主导。最后，本文进行了VCD光谱的研究，可以看到C10测得的VCD与计算中P螺旋的VCD光谱高度吻合。此外，右图可以看到在低温下C10的VCD信号会更加强烈，这从侧面印证了偶数系列中螺旋倾向出现轻微下降，是由于在链延伸过程中保持完全螺旋所导致的熵代价增加所导致的。图11 (a) C10分子计算与实验测定的NMR参数之间的拟合曲线；(b) C10分子实验测定的VCD光谱（黑线）与基于DFT计算得到的P和M构象的VCD光谱（红线和蓝线）；(c) C10分子在30℃与-20℃下的VCD光谱对比这篇文章针对全顺式连续甲基取代烃进行实验和计算研究，从gauche和分子构象角度，揭示了烷烃中一种罕见的奇偶效应。该效应与体相分子间相互作用无关。这些基础研究成果将指导设计具有理想构象（进而具有理想理化）性质的分子。含有偶数个甲基基团的碳链将形成具有明确螺旋构象的分子，可应用于不可切换的刚性材料，或作为展示分子识别元件的支架。对于奇数分子，尽管其构象较不规则，但更容易形成M型和P型螺旋结构，这使得通过选择末端基团来调控其构象景观成为可能。通过对末端基团进行修饰，可将构象景观从一种螺旋方向切换至另一种，从而应用于手性材料领域。- Baeyer, A. Ueber regelmässigkeiten im schmelzpunkt homologer verbindungen. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1877,10, 1286–1288.
- Chen, J. et al. Quantifying gauche defects and phase evolution in self-assembled monolayers through sessile drops. ACS Omega 2017, 2, 2072–2084.
- Tao, F. et al. Understanding odd−even effects in organic self-assembled monolayers. Chem. Rev. 2007, 107, 1408–1453.
- Ramin, L. et al. Odd–even effects on the structure, stability and phase transition of alkanethiol self-assembled monolayers. Langmuir 2011, 27, 9748–9759.
- Hoffmann, R.W. Flexible molecules with defined shape-conformational design.Angew. Chem. Int. Ed. 1992,31, 1124–1134.
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