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从目标分子量分布到连续流合成：聚合物 MWD 的可设计调控
今天要分享的文章是 《General route to design polymer molecular weight distributions through flow chemistry》，由 Dylan Walsh等人于2020年发表在Nature Communications上，通讯作者是 Damien Guironnet。通讯作者Damien Guironnet是现任伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校的化学与生物分子工程学院的客座教授。他们课题组的主要工作是高分子合成、新型聚合催化剂设计以及反应工程平台的设计。图1 本文通讯作者Damien Guironnet对于聚合物而言，分子量分布（MWD）描述的是样品中聚合物链的分子量分布情况。根据采用的统计权重不同，可以得到不同形式的分布曲线。分散度（dispersity，Đ；文献中也常写作PDI）通常定义为重均分子量与数均分子量之比，即 ，用于表征分子量分布的总体宽窄，但不能完整描述分布曲线的形状。传统的可控活性聚合通常追求的是比较窄的PDI，也就是让同一批聚合物链尽可能具有接近的分子量。但是对于实际材料来说，MWD 并不是越窄越好；在工业生产中，不同聚合物材料的加工方式和目标材料性能都有所不同，这就需要不同分子量分布的聚合物：例如，由Philipps催化剂生产的聚乙烯的分散度大于10，使得其能在快速加工和高机械强度之间实现理想的平衡。所以研究者们的目标也逐渐从单纯获得窄MWD，发展到追求分子量分布的可调性和可设计性，也就是主动设计整个 MWD 的形状。这也是这篇文章的出发点。在可以设计MWD之前，首先要做到如何让分子量分布变得可控，在理想的范围内可以随意地变化？近年来研究者们对这一领域进行了许多研究，以赵劲鹏老师环氧乙醚的开环聚合为例，在这篇文章中，作者就是通过改变链转移剂TFA酯和链引发剂的比例、作为催化剂的硼烷酸碱对的比例以及TFA酯的化学结构，达到控制质子链转移、TFA链转移以及链增长的速率，最终达到控制分子量分布在一定范围内变化的目的。在能控制分子量分布的基础上，如何得到自己想要的分子量分布的形状曲线呢？过去已经有一些方法。早期的方法是把不同批次、不同分子量的聚合物混合起来，但是这种简单的方法需要合成大量批次，以降低最终分子量分布的多峰性，非常耗费人力和物力；也有通过改变单体的加入方式，或者按照一定规律连续加入引发剂，从而改变最终的MWD；但同样如图所示，这些方法很容易导致多模态性以及与预测有较大偏差。另外，这些方法虽然可以改变 MWD，但是仍然存在一个问题：很难真正从一个目标的分子量分布曲线出发，定量地反推出合成条件。所以作者真正希望实现的是“from target to synthesis”。也就是说，不是做完聚合以后再看得到了什么分布，而是反过来：先给定我要什么MWD，再计算应该采用什么条件来进行聚合。而作者选择实现这一目标的合成工具，正是连续流聚合。连续流化学其实已经被应用于很多可控聚合中。早在上个世纪60年代，Szwarc及同事就用玻璃管混合滴加的方式，来研究苯乙烯阴离子聚合的动力学特征。而由于微流控体系易于控温和控制物料流速的缘故，这套装置也被多次用于阴离子聚合阳离子聚合这类反应速率极快的聚合上。Flow chemistry还可以用来设计更加复杂的聚合物结构。比如通过串联聚合的方法，连续合成每一段分子量都十分相似的嵌段共聚物；也可以结合先合成大分子RAFT试剂，再通过RAFT聚合生成嵌段共聚物，由于调控的精准性，也可以在这套装置上原位地进行聚合诱导自组装。所以，flow的意义不只是“连续生产”，它还可以把时间和加料过程变成控制聚合物结构的变量。微流控系统的另外一个重要优势是自动化合成。因为流控反应器中的流速、浓度、保留时间等参数都可以通过泵和计算机直接控制，将聚合的表征转换为电脑可以控制的参数，所以它天然适合自动化的聚合以及大批量地生产。本文的作者实际上就是通过计算机控制流速的序列来设计 MWD。下面简单介绍一下 flow chemistry 的基本概念以及与化学反应最相关的几个概念。一个典型的微流控系统包括反应物运送、混合、反应器、淬灭装置 和 收集装置，还可以连接在线分析或者纯化设备。和批次反应如烧瓶反应中最大的区别是，反应物是不断进入反应器，同时产物不断流出反应器。因此，在批量里面我们通常讨论反应时间；而在微流控反应器里面，时间和位置是联系在一起的。可以简单理解为：烧瓶里的一段时间dT,变成了流控反应器中的一段距离；物质沿着管道不断向前移动，也就相当于反应不断进行。这里就引出了一个非常重要的概念——residence time，也就是保留时间。它表示一个分子在有效反应区域中停留的时间，在大部分情况下，也约等于分子参与反应的时间。如反应器体积是1 mL，流量是0.1 mL/min，那么平均保留时间就是10 min。所以理论上来说通过改变流速或反应器的体积，我们就可以控制反应时间。而整个流体在管中是一个什么样的流动状态，可以用雷诺数Re来判断流动状态，这是一个是衡量流体流动中惯性作用与黏性作用相对强弱的无量纲参数：在其他条件相近时，较低的雷诺数通常对应层流，而雷诺数增大时，惯性效应增强，流动可能逐渐进入过渡流或湍流状态。具体流态还取决于反应器的几何结构及实际流动条件。由于微流控反应器的特征尺寸较小，许多体系在常用操作条件下处于层流状态。层流会带来一个问题。理想状态下，反应器内各个分子的流速以及扩散速率保持一致，每个分子会经历完全一样的反应历史。此时将管中拆出一段微分dx,这一段液体相当于一个理想的微型批量反应器。但是实际情况中，由于管道中心和靠近管壁的位置流速不同，流体横截面会形成一个抛物线的分布，不同分子实际经历的保留时间并不完全一样，于是产生保留时间分布(residence time distribution)，也就是 RTD。如果RTD很宽，对于可控聚合来说，每个反应微元中的单体、引发剂比例有较大差别， 每条聚合物链经历的反应历史就不一样，最终可能导致更宽的分子量分布。对可控活性聚合来说，RTD 是一个非常重要的考察因素。在管道中，物质传输主要可以考虑两个过程：对流和扩散。对流是物质随着整体流体向前运动，而扩散是由于浓度梯度产生的分子自主运动。这两个过程之间的竞争可以通过佩克莱数（Pe）来描述。而在微流反应器中，由于管径非常小，常常是微米级别，所以反应器中的分子仅靠自身的扩散即可完成混合。这里不需要展开公式，主要记住一点：flow reactor 中最终的浓度分布，是整体流动和分子扩散共同作用的结果。另外一个重要问题就是：混合与反应速率的比较。如果混合比反应快，那么反应物可以先充分混合，再发生反应；但是如果反应比混合还快，那么在混合完成以前反应就已经发生了。对于可控聚合来说，这可能导致不同高分子链在不同条件下开始生长，最终使 多分散度增大。所以这里实际上埋下了本文后面的第二个关键问题：聚合的速率尤其是引发速率必须与混合的时间尺度相匹配。有了这些背景之后，下面进入这篇文章主要的研究结果。作者的总体思路是利用 电脑控制的微流控装置，在不同时间产生不同分子量、但是本身分散度很窄的聚合物模块，然后让这些模块在一个用于收集中不断累积，最终构建目标 MWD。作者首先面对一个问题：他们想通过随时间改变进料条件来制造不同MW 的聚合物；理想情况下，当泵在 改变条件时，进入反应器的新条件应该像一个边界清晰的“plug”一样向前移动。但实验室尺度的细管中的层流，会出现我们刚刚提到的保留时间分布的问题，破坏作者想要的精确 MWD；于是作者需要解决刚才提到的宽RTD。过去可以采用非常高的流量，或者液滴反应，但这些方法会增加试剂消耗或者系统复杂度。作者猜想，能否通过设计参数的调整，让一段微流的拉伸现象仅发生在合理的范围内，于是他们考虑利用泰勒色散的规律，定量分析横向分子扩散与径向速度梯度对示踪脉冲轴向展宽的共同影响，并据此优化反应器的几何尺寸和操作条件。通过选择合适的参数，可以在特定操作范围内控制脉冲展宽，从而提高进料条件切换的时间分辨率，为后续精确构建目标分子量分布创造条件。作者希望通过这种方式，在一个结构比较简单的微管反应器中获得足够好的流动反应表现。这里他们先根据泰勒色散的理论计算出展宽体积与反应器半径、长度、流量的关系，再根据这个关系式设计实验验证。为了验证这个想法，作者进行了脉冲示踪实验。作者采用的是 DBU催化的 己内酯的开环聚合作为模型反应。一般情况下使用辛醇作为引发剂；实验过程中，他们会周期性地短时间引入带芘基团的引发剂。芘在 266 nm 有紫外吸收信号，所以它相当于给这一小段时间内进入反应器的物质打了一个可以检测的“标签”；同时，芘标签不只是跟着溶剂流动，而是同时作为引发剂参与聚合并进入聚合物链，因此作者监测到的是更接近实际聚合物所经历的输运行为，而不仅仅是一个普通小分子的流动。出口处的紫外检测可以特异性地检测到带标签地聚合物，因此，作者可以得知“开始打进去的示踪剂，经过一段时间的扩散后，会变成一个多宽的流体？”。首先，作者确认了，试验期间的聚合非常稳定，累计得到的分子量和PDI都在一个非常稳定的范围内。作者也进一步比较了不同参数对展宽的影响。这里以正文中的流速为例，随着流速的改变，每一个脉冲都会出一个紫外的信号峰，对该信号与流出体积的曲线峰形进行高斯拟合，则可以发现峰接近正态分布，同时也可以得到一个标准差σ，即可以代表这个脉冲信号的展宽。标准差与各个参数的线性拟合结果则证明了作者在此之前推导的泰勒扩散模型。管径、反应器长度和流体流量都会影响 pulse 的展宽，其中管径尤其重要。而脉冲信号越窄，意味着系统在时间上的分辨率越高，也就越有利于后面精确设计 MWD。这一步实验也帮助后面的实验确定了管径和管长。为什么这个反应器的分辨率很重要？因为作者最终需要把很多不同分子量分布的聚合物，在同一次聚合程序完成后直接叠加。如果相邻两个砌块的聚合反应区间如果在管道中发生了过强的扩散，它们之间的边界就会变模糊，最后叠加出来的MWD也会丢失细节。解决RTD之后，还有第二个问题——混合。假设聚合发生的非常快，当两股溶液还未充分混合聚合就已经开始，那么不同位置的聚合物链所处的环境中引发剂或者催化剂与单体比例并不一致，从而导致较宽的分子量分布；所以想要低PDI，需要链引发基本在同一时间开始。但是在不同分子混合的入口处，两股溶液不会瞬间完全混合，会存在浓度差异。作者因此选择非常快的 ROMP 作为模型反应，它的单体转化率可以在5s内达到95%以上，再通过加入溴代吡啶来调节催化剂活性和链增长速率，研究 反应速率和混合速率之间的关系。结果非常直观。当聚合速率太快的时候，溶液还没有充分混合，反应已经大量发生，所以分散度比较大；但加入溴代吡啶把 ROMP 降慢以后，混合可以在大量聚合发生之前完成，最终分散度就逐渐接近批量反应的水平。这里改变单体流速重复实验，也能得到相同的结论，因此这里作者提出第二条很重要的原则：混合时间尺度与聚合反应时间尺度的匹配至关重要。也就是说，在连续流系统中，反应并不是越快越好，而是反应动力学必须和传质速率相匹配。图13 用降冰片烯的ROMP作为模型反应探究混合与聚合动力学的关系解决了流体动力学和混合的问题之后，作者开始验证这个反应系统是否能按照程序，在运行过程中依次、准确地制造出不同目标分子量，而且每一段都保持窄分布，并且产量也可控。这里他们保持单体浓度基本不变，通过依次改变 G3催化剂流速，在同一次实验中中连续得到多个不同分子量的聚合物。（这里的G3可以看作是引发剂。）可以看到，各个峰都比较窄，而且不同聚合物砌块的比例也比较接近。最后作者用苯乙烯的阴离子聚合进行了同样的实验，也可以得到分辨率较好的分子量分布峰。因此作者证明了这套系统具有几种关键的优势：第一是分子量准确度，也就是能不能得到目标分子量，决定整体分子量分布的位置；第二是单峰的分散度，这决定了设计分子量分布的精度有多高；第三质量占比准确度，也就是每一种分子量的聚合物到底生成多少，决定这个分子量分布曲线在此处峰高有多高。图14 系统可以按照程序依次生成不同分子量的窄分子量分布的聚合物当这三个条件都可以控制以后，就产生了一个很自然的问题：如果我能分别控制不同聚合物的分子量和数量，那么能不能把它们组合起来，得到任意设计的 MWD？ 这就是文章最核心的 design-to-synthesis平台设计。首先作者根据需求给出一个目标分子量分布，然后通过数学方法把它转换成电脑可以识别的程序序列；反应器响应程序，连续生成不同 MW、不同数量的聚合物；最后比较实验结果和模型预测结果。这样，MWD 不再只是实验结束以后测出来的结果，而变成了实验开始以前就可以输入的设计参数。作者首先设计了四种不同宽度的方形MWD。可以看到，随着目标分布范围不断扩大，实验得到的GPC信号曲线也相应发生变化，而且和预测结果以及目标都有比较好的对应。接下来作者又进一步改变目标MWD的形状，比如设计不同方向的三角形的分子量分布。另外，因为这些已经得到的 MWD 本身是连续和平滑的，还可以进一步通过 叠加混合得到新的分布。所以这个方法提供的自由度比简单控制一个 或者一个 PDI 要高很多。最后作者设计了一个更加复杂的 MWD，用来测试整个方法的极限。虽然这个目标同时包含多个不同的 distribution features，实验结果仍然能够比较好地重现这些主要特征。因此作者证明，这个平台并不是只能做简单的square distribution，而具有设计更加复杂 MWD 的潜力。最后总结一下这篇文章，我认为它主要有两个贡献：第一个贡献，是建立了一套连续流聚合反应器的设计原则。也就是说，做连续流聚合不能只考虑 聚合动力学，还必须同时考虑流体动力学的各个因素；第二个贡献，是初步实现了 design to synthesis：从一个目标 MWD 出发，通过数学方法转换成流速的序列，再通过实验得到与目标比较接近的 MWD。所以从更大的角度来说，这篇工作建立的是一个聚合物编辑平台的设计与验证思路。最后，我想补充三个对这篇工作的理解。首先，它所谓的任意分子量分布，并不是在一次微观聚合反应中直接产生复杂分布，而是在宏观时间尺度上依次生成不同的窄分布MWD，再把它们累积起来。第二，虽然作者强调这个方法具有一定的化学普适性特征，但前提仍然是所采用的可控/活性聚合本身能够产生比较窄的分布。第三，也是我认为非常重要的一点：连续流系统本身并不会自动带来精确控制。 如果 RTD、混合和聚合动力学没有匹配好，连续流反而可能破坏原本可控聚合的可控性。所以这篇文章真正想说明的是：要实现精确的连续流聚合，需要将聚合反应化学与流体动力学耦合考虑。最后可以用一句话结束：这项工作把分子量分布从一个“实验结果”，变成了可以提前设计、再通过程序参数设置实现的“合成目标”。- Whitfield, R.; Truong, N. P.; Messmer, D.; Parkatzidis, K.; Rolland, M.; Anastasaki, A., Tailoring polymer dispersity and shape of molecular weight distributions: methods and applications. Chem Sci 2019,10 (38), 8724-8734.
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