ATRP问世30周年与自由基化学的重生
从2023年底到2024年初，《旦苑晨钟》连载了王锦山博士撰写的“写在ATRP问世30周年之际” 三部曲，从亲历者的角度，生动再现了30年前ATRP（原子转移自由基聚合，Atom Transfer Radical Polymerization）这一伟大发明诞生的过程，为我们提供了一份弥足珍贵的科学史料。5月初，江明院士知晓我曾在Matyjaszewski（以下简称“老马”）课题组从事过一段时间（2014-2017年）的科研工作，便邀请我从另一个视角，撰写一些关于老马教授的事迹和科学趣事，既呼应王锦山博士的文章，也让大家多维度完整地了解这位伟大的科学家。虽然倍感压力，但仍欣然应邀。想来，除了ATRP和老马之外，我与ATRP的发现其实还有一层更深的缘由。
2009年至2014年，我在匹兹堡大学攻读博士学位，师从Dennis P. Curran（丹尼斯·P·柯伦）教授（图1）[1]。他是一位极具创造力的有机合成化学家，曾开创性地将自由基反应用于有机合成中[2]，尤其在天然产物的全合成领域取得了卓越的成就。柯伦教授还对一系列自由基反应进行了优化和开发，尤其是原子转移类的自由基反应，如加成反应即Atom Transfer Radical Addition（ATRA）和环化反应Atom Transfer Radical Cyclization（ATRC）。阅读至此，细心的读者可能已经发现端倪，我的博士导师柯伦教授即是王锦山博士的“三部曲”中提到的ATRP的灵感之源，同时也是王锦山和老马1995年发表的ATRP的开山经典论文（J. Am. Chem. Soc., 1995, 117, 5614）中的第一组参考文献的作者（图2）！我一心致力于成为一名有机合成化学家，然而当时的我却未曾预料到，高分子化学和ATRP的大门已经悄然为我开了一条缝隙。
[1] 柯伦教授出生于1953年，1981年加入匹兹堡大学化学系，独立开展科研工作。因其在有机合成化学领域的卓越贡献，1988年即晋升为正教授，同年获得美国化学会的Cope Scholar Award（有机化学领域最有影响力的国际奖项之一）。
[2] 在20世纪80年代之前，自由基作为高活性物种，常被认为过于活泼且选择性差，因此有机合成化学家们普遍对其敬而远之。而柯伦则巧妙地将自由基的级联反应（又称串联反应或多米诺反应）转化为有机合成中的强大工具。1985年，他通过自由基的串联反应实现了天然产物hirsutene（一类具有独特结构和显著生物活性的化合物，在有机化学和药物研发领域具有重要的地位和价值）的全合成（J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 1448），这是首个利用级联自由基反应的合成实例，不仅展示了合成化学的魅力和挑战，也为有机合成化学提供了新的方向和工具，至今仍被视为该领域的经典之作，被Nicolaou和Sorenson教授作为经典案例收录在Classics in Total Synthesis一书中（图3）。
图1. Dennis P. Curran教授（匹兹堡大学官网）
图2. 1995年王锦山和老马共同发表的首篇ATRP论文中的第一组参考文献（来源J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 5614）
图3. Classics in Total Synthesis封面照（左）及其第23章中介绍hirsutene的截图（右）
当我2009年加入柯伦课题组时，正值课题组内硼自由基化学蓬勃发展之时[3]，因此我毫不犹豫地选择它作为博士学位论文的主要研究方向。当时，我们的合作者、光聚合领域的法国专家Jacques Lalevée教授，将卡宾硼自由基用于自由基聚合中（Macromolecules 2010, 43, 2261），这使我的视野逐渐从有机小分子自由基化学扩展到高分子的自由基聚合领域，让之前留的一条缝隙变大了一些。到2012年时，由于课题进展顺利，我已经以第一作者身份发表了一篇JACS全文研究论文（2012, 134, 5669），并且还有其他数个课题也在有序推进中。因此，在2012年底，我被告知可以在接下来的年度内准备毕业事宜，如果顺利的话，可以在2013年底毕业。这里插句题外话，美国的博士学制时间相对于中国更为灵活，毕业的评判标准不依赖于发表的论文数量或质量，而柯伦教授课题组博士生的平均毕业水平大约为一篇JACS论文。在接下去的半年时间里，我相继完成了另两个项目。当我收获3篇JACS论文时，自认为应该可以顺利获得博士学位了，便开始寻找博士后的职位。2013年7月8日，我给老马教授发了邮件，表达希望前往他课题组从事博士后研究工作的意愿。一周后，即7月16日，便得到了他非常正面的回复：“Your CV looks very impressive and I believe that you will be a great addition to our team. I am searching to get some funds for you”（编者译：你的简历看起来非常令人印象深刻，我相信你将会是我们团队的重要一员。我正在为你争取一些经费支持）。由于职位档期等原因，我最终于2014年6月正式加入老马课题组，开始了博士后研究工作。
[3] 在自由基有机反应中，常需要使用到一类有机锡类试剂，但其分离和去除一直是一个难点。柯伦教授在1995年先后又极具创造性地提出了氟化双相催化、氟化标记、氟化合成和氟化固相萃取等策略，以实现高效的纯化、分离等操作（Science, 1997, 275, 823）。1999年，氟化锡氢类试剂被报道用于解决自由基有机锡类试剂提纯的难题（J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 6607），然而由于其高昂的成本（含氟试剂的原子经济较低），这一方法并未获得大规模的使用。柯伦教授继续探索新的策略，并于2008年提出了一类以卡宾硼配合物为基础的全新自由基氢原子给体（J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 10082），开启了硼自由基化学分支的一个新时代。
当我开始与老马共事时，很快发现他的课题组科研文化氛围与我之前所在课题组的截然不同。老马的课题组人数长年保持在20人左右（图4），其中博士生占据了一半，其余成员大多为来自世界各地的访问学者和博士后等。课题组没有其他助手协助老马共同指导，因此所有学生的指导工作、课题的管理等事务，均是老马亲力亲为。整个课题组被分为4个小组（subgroup）：机理组、结构组、生物组和无机材料组，各小组从不同的角度和维度深入研究ATRP反应及其相关应用。课题组的会议和汇报形式分为三种：个人汇报、小组汇报和大组会汇报，所有汇报均安排在每周五举行。通常的汇报安排如图5所示：早上8点30分开始个人汇报，每周安排2人；11点30分进行小组汇报，小组的所有成员均会参与汇报；最后是下午3点开始的大组会报告，通常安排一人讲述研究工作，一人进行文献汇报。从这些安排中，读者可能已经注意到，对于一个有20人左右的大课题组来说，个人汇报和大组会汇报的频率并不算高，大约每2-3个月轮转一次；而小组汇报的频率大约为一个月轮转一次，也在可接受的范围内。而对于老马本人而言，周五，他的会议时间直接从早上8点30分持续到下午的4-5点；而且细心的读者可能已发现，小组汇报的时间正值午饭时间中午11点30分，我们通常的做法是开会前迅速解决午餐，因为小组会议往往持续到大组会前（3点左右）才结束。这里的关键是老马在其数十年的科研生涯中为了节省时间已经养成了不吃午饭的习惯！
图4. 老马教授（右下角左一）课题组合照，拍照人：严佳骏（现为上海科技大学研究员）
图5. 2016年12月2日（周五）的老马课题组会议日程安排表
熟知老马的人都知道，他的出差极其频繁，有句话说“大佬不是在飞机上，就是在去机场的路上”。据他本人所说，他一年的行程可以绕地球五圈。但很奇怪的是，周五的组会他几乎很少缺席。对此，我曾专门询问过他，他说会尽可能选择周四晚或者周五早上回到匹兹堡，以确保能够按时参加周五全天的会议。当我继续追问他如何处理频繁出差尤其是国际旅行带来的时差问题时，老马的回答出乎意料地简单：“就当它不存在。”他解释道，无论到哪里，他总是会即时按照当地的时间进行作息，他生活的时钟里从来没有时差！
去年11月，他邀请我前往美国查尔斯顿参加美国化学会聚合物分会（Polymer Division）的可控自由基聚合会议（图6）。在途中经华盛顿DC转机时，我恰好与他搭乘同一航班，亲眼目睹了他“劳模”式的工作方式。除了起降阶段无法使用电子设备的时间外，整个航程中，他都在笔记本电脑上工作。这个三天半的会议只设置了一个会场，他全程坐在第一排，从早到晚未缺席任何一个报告！另外，老马是各大会议邀请报告的炙手可热的嘉宾，而对于一年两度的美国化学会会议（ACS Meeting）而言，他几乎从不缺席。当然，他并不是每次都担任大会报告人，有时，他只是一个分会场的报告人。他在自己报告结束后，便背上包走向其他分会场，我们看到的仿佛就是一个充满活力的青年参会者的身影。
图6. 2023年11月，美国查尔斯顿可控自由基聚合会议合影，一排右一：老马，一排右九：潘翔城
除去组内的定期会议外，老马课题组每年还会举办两次可控自由基聚合联盟的企业峰会（图7），参会的企业囊括了3M, Evonik, PPG, Henkel, Kaneka LG Chem, Merck等全球知名的大型化工公司。各企业会派出代表参加峰会，了解可控自由基聚合领域的最新进展，而课题组成员则承担了汇报的重任。有近一半的人会报告自己最新的研究进展，或对相关研究方向进行整体介绍。在每次正式汇报前，老马会安排一整天的“彩排”，完整地听取每一个汇报后，与其他课题组成员一起，逐页逐句地提出修改和改进建议，讨论和优化汇报内容。而在之后的正式会议中，他亦会全程坐在前排听取所有报告。会议结束后，他会及时反馈，对报告的优点、存在的问题以及下次需要改进的地方一一指出。这种高密度的汇报方式，加上对每次报告反复打磨的态度，对细节的执着和对质量的追求，不仅提高了整个课题组的研究水平，也潜移默化地塑造了我们的科学家精神。
图7. 可控自由基聚合联盟企业峰会上老马与我热烈讨论
除了组会报告的安排外，课题组的每位成员还需要在月底提交当月的月报，并在年底提交年报，对全年的进展进行总结。老马会在几天内就给出详细的反馈，并提出多条建议，帮助我们完善和改进工作。如今，我自己在管理一个小10人的课题组，此时才真正体会到这种高频率反馈机制的难度和挑战！在论文修改方面，老马的速度和效率更是令人惊叹。我们提交的论文通常会在几天内收到他的详细批注和修改建议。考虑到他每年发表的论文数量高达四五十篇，这种工作量之大令人难以置信！
正是由于他这种劳模般的精神，使得课题组成员在实验/报告/写作三个维度都得到了大量的训练和及时的回馈。我们在组内时常调侃，他如此热爱他的科研事业，一定不会退休，会“work to death”。正是这种无私的奉献和不懈的努力，使得ATRP这一反应和可控自由基聚合这一领域不断取得突破，并在国际上享有盛誉。他的勤奋和奉献不仅成就了自己，也培养了一大批优秀的科研人才。
老马生于1950年。1976年在波兰获得博士学位后，多年来辗转于美国、波兰和法国，直到1985年才在美国卡内基梅隆大学（Carnegie Mellon University，CMU）获得正式教职（tenure track position）。正如王锦山博士在文章中所述，作为一个波兰人，在美国学术界立足并非易事。当时，学术界和产业界都在寻找一种普适的、可控的自由基聚合方法，老马在该问题上进行了深刻的思考和孜孜不倦地尝试。终于在1994年，天时地利人和俱备，老马与王锦山的组合成功实现了ATRP，并于1995年在JACS上首次报道，而此时的老马已经45岁了。45，对中国学者来说是个十分敏感的数字。我将在中国的38、45这些年龄的奥秘、学术圈的“帽子”和相关的规则给老马普及过，并和他调侃道，即使他在中国做出了ATRP这样伟大的学术贡献，45岁的年龄也意味着他很可能与“杰青”无缘了。
ATRP是第一个具有普适性的可控自由基聚合方法，适用于多种自由基聚合的单体种类和聚合方式，因此一经问世就受到了学界和业界的广泛关注和追捧。而当时的老马显然知道ATRP的潜力，将课题组的研究全部集中于该反应中。从配体、过渡金属、溶剂、机理和热动力学等各个维度对该反应进行了深入的研究，同时又将ATRP方法用于合成复杂拓扑结构的高分子材料中，并与各个不同的学科领域开展交叉合作研究，例如生物和无机材料等。
最具有里程碑式的进展应当是2006年所报道的ARGET ATRP（Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45, 4482）和ICAR ATRP（Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2006, 103, 1530）新体系。在高活性配体存在的情况下，这些体系通过加入还原剂和自由基引发剂，不断地重新生成一价铜活性种，从而将金属催化剂的用量降低至ppm级别。有意思的是，老马因ATRP而名声鹊起，但他对ATRP的命名却并不满意，因其发音无法组成一个单词，需要将四个字母逐个拼读出来。因此在之后的命名中，他遵循了易于直接发音的原则，例如ARGET由三个音节组成，而ICAR仅需要两个音节，更利于学术传播。2011年直接通过电化学实现ATRP反应，则直接被称之为eATRP（Science, 2011, 332, 81）！该工作非常先驱性地将电化学引入高分子反应中，虽然发表在顶刊Science上，却并未受到非常广泛的关注。反而是电化学合成方法随着自由基反应的再次兴起，在近十年获得了前所未有的关注。
老马由于在ATRP及其高分子合成领域的杰出贡献，囊括了高分子和化学领域内几乎所有的重要奖项。例如，他于2011年获得了Wolf化学奖（诺贝尔化学奖的风向标之一），2017年获得了本杰明·富兰克林奖章（化学），以及2023年获得了美国国家科学院化学科学奖（该奖项成立于1978年，每年评选一位，获奖者中包括Pauling和Sharpless等11位诺贝尔化学奖得主）。此外，老马于2006年当选为美国工程院院士，2019年当选美国科学院院士，还是许多国家的外籍院士等。
然而，仔细分析他的职业发展路径不难发现，他的职业道路并非一帆风顺，他的坚韧与毅力是成功的关键。他在35岁时才刚刚开始自己的正式教职，45岁时做出了ATRP这一重要发现。而在此之后，他仍然在这个方向上孜孜不倦地耕耘了很多年，不断优化和拓展这一反应的应用。做出原创性的发现是一项可遇不可求的伟大创举，而在这之后的默默耕耘，细致入微地将其发扬光大，同样也是一种非凡的创举。
除了科研之外，对世界和万物的好奇心也是科研得以成功的重要品质。2017年10月21日，老马来上海参会，当时上海中心刚开放不久（2017年4月正式对外开放），我邀他一同参观（图8）。他感叹道，自己最早访问上海是在上世纪90年代初期，那时陆家嘴区域只有东方明珠。而最让他惊叹和称赞的是上海中心电梯的运行速度，竟然可以达到10-20米每秒，即36-72公里每小时，已相当于市区公路上的轿车行驶速度！每一部电梯都有负责的礼仪小姐，老马问道：那她岂不是每天都可以免费坐无数遍这样的电梯？
图8. 2017年10月21日摄于上海中心，左起：王国伟（复旦大学副教授）、老马、潘翔城
老马对各国各区域的美食也非常有品鉴，这可能得益于他经常全球走南闯北宣传他的ATRP。而课题组内的成员也是来自五湖四海，因此每年圣诞前夕，课题组的传统是举办一次国际午餐（international lunch）活动（图9），大家都会带上亲自烹饪的具有家乡特色的菜肴。记得有一年我做了香辣卤牛筋，牛筋这种食材在西方并不常见。当老马尝了一口后，竟能在无法用肉眼辨别的情况下准确地品尝出是牛筋，当然，他也对我把牛筋给炖制得软烂入味给予了“高度评价”。
图9. 国际午餐（international lunch）活动现场
每一年圣诞节期间，老马会邀请全组成员正装出席在他家举办的圣诞晚宴（图10），老马和他的太太Malgosia则会给大家服务（图11），做菜烹饪，给我们倒酒等等，以感谢我们这一年来的努力工作。老马说：“这样的形式是一种传承，没有什么比我可以称自己为“祖父母”更令人高兴的了，因为我不仅看到了许多学术上的孩子甚至是孙辈，而这些孙辈很快有可能变成曾孙辈（见视频1）。
老马的学生中有不少波兰裔，是因为他自己的母国和族裔的原因。他深知波兰的科研环境相对薄弱，因此他会特别照顾这些来自家乡的学者，当他们离开课题组回到波兰后，依然会得到老马的长期支持。而中国学生在老马的课题组中也占据了相当大的比例，老马深知中国学生在科研上兼具聪明与勤奋这两个优异的品质。老马与中国的学术交流十分紧密，数十年来，他与中国高分子领域保持着密切的联系。几乎每年他都会来中国访问，作学术报告，甚至参与一些暑期学校的教学。此外，老马还担任了中国高分子学术期刊Chinese Journal of Polymer Science和化学旗舰期刊CCS Chemistry的编委。
在他的悉心指导下，老马培养了近50名来自中国的学生、博士后和访问学者。这些学者中许多人已经在美国高分子学界扎根并取得了显著成就，如美国南卡罗莱纳大学的唐传兵教授（Carolina Distinguished Professor）和耶鲁大学的钟明江副教授。在国内从事高分子研究的学者更是不胜枚举，例如，华南理工大学的夏剑辉、中山大学的吴丁财、浙江大学的朱蔚璞和复旦大学的王国伟等。此外，还有一些学者在我之后回到国内开展工作，如上海科技大学的严佳骏和西北工业大学的王振华等人。
老马这样的大腕科学家从1985年后长期在CMU工作，从未换过工作单位，这在美国是极其罕见的。众多知名高校都曾向他伸出过橄榄枝，令他最为动摇的一次是芝加哥的西北大学（Northwestern University）。西北大学曾于2008年将66岁的Fraser Stoddart收入囊中（8年后Stoddart即获得诺贝尔化学奖），其意图显然。2017年，大名鼎鼎的Chad Mirkin教授亲自拜访，许诺可以在西北大学为老马完全复刻他在CMU的实验室布局，诚意满满。然而在时任CMU校长Subra Suresh的挽留下，最终老马拒绝了西北大学的橄榄枝。有趣的是，Suresh校长自己却在几个月后离开了CMU，加入了新加坡南洋理工大学。老马声称，西北大学的化学系已经拥有如Stoddart、Mirkin、Marks等一流的化学家，相较而言CMU的学生和化学系可能更需要他，他能在CMU发挥出更大的价值。
在2015年老马65岁生日时，已经离组的学生们回到CMU为他举办了一个惊喜派对和学术研讨会，很多过去的课题组成员从全球各地赶来参加（图12）。令人动容的是，在晚宴上，Nicolay (Nick) Tsarevsky回忆起自己初次见到老马时的情景，潸然泪下，感叹自己的人生因老马而彻底改变，从保加利亚来到美国，并得以在美国的学术圈扎根立足。可以说，老马一直是一个为师如父的存在。上海疫情封控期间，老马可能在西方的媒体中得知上海的状况，因此在2022年4月20日给我来信关切地慰问：“We read about difficult situation with a lockdown in Shanghai. I hope all is well with you and your family” （我们听说了上海因封禁产生的困难，我希望你和你一家平安）。
疫情爆发期间，无法正常开展线下的学术交流和实验活动，对于劳模式工作习惯的老马来说，应该是异常无趣甚至痛苦的。为了应对这种情况，他发起了COVID-19 Webinar Series （新冠-19 线上系列讨论会），邀请众多知名的高分子合成化学家们做线上报告。而最后的压轴场（Final Round）则由加州大学圣巴巴拉分校的Craig Hawker教授和老马共同呈现（图13）！
图13. COVID-19 Webinar
Series宣传照
我认为老马颇具领域内大家长式的学者风范，开放合作，提携后辈，“因为自己淋过雨，所以总想着为别人撑把伞”；对于不同的学术观点，他始终秉持兼容并包的态度，以科学事实为基础，通过论文进行探讨和争论，追求真理；即使受到攻击，也不会在私下有任何抱怨。他一直充分肯定他人在领域内作出的贡献，展现出一种宽广的学术胸怀和卓越的领导力。
我的博士导师柯伦教授和博士后导师老马教授的学术风格和工作习惯各不相同，各具特色，对我开展自己的独立工作均起到了深远的影响。柯伦教授专注于自由基有机小分子合成化学，而老马则专注于自由基高分子合成化学。两人在各自的领域都做出了极具开创性和引领性的工作。柯伦教授在博士后期间师从金属有机化学的先驱Barry Trost，但他的职业生涯从未涉足当时炙手可热的金属有机化学，而只专注于自由基有机化学。随着光催化和电催化领域的兴起，自由基化学重新焕发了生命，迎来了自由基化学的重生（Renaissance），翻阅现今发表的很多自由基有机化学类的文章，仍能从中窥探到柯伦在三四十年前对该领域的贡献。老马则是更胜一筹，直接缔造了自由基聚合的Renaissance时代，为原先已经工业化数十年的传统自由基聚合注入了新的生命力。
纵观他们的科研经历，不盲目追求热点，专注于对领域内的贡献，也就是现在国内常说的打上属于自己的“学术标签”，更重要的是不为所谓的打标签而打。科研的原动力应当是好奇心以及解决领域内难点问题的决心，避免成为科研的“投机倒把者”，也应避免沦陷为一名科研的历史宿命论者。科研工作应当体现出个体的价值和差异，这种价值和差异可能源于所受到的学术训练、学术品位和个人成长经历等，从而达到学术研究上的百花争鸣。
行文至此，引用史铁生的一段话作为收尾：
“如果你站在四岁的位置瞻望未来，你会说前途未卜，你会说前途无限，要是你站在终点看这个生命的轨迹你看到的只是一条路，你就只能看见一条命定之途。”
——史铁生《务虚笔记》
我们的研究活动是生命中很重要的一部分，在我的科研孩提时代（读博士期间），我曾幻想过无数的可能，却从未想过进入高分子学科的研究领域；站在当下的关卡，这来时的路已是命定之途，而未来却仍然充满着无限可能。对于柯伦和老马，他们用他们的执着、聪慧、勤劳、奉献和坚韧走出了一条烙上自己标签的科研之路。